El uso de la vacuna BCG en el cáncer de vejiga

El tratamiento primario del Cáncer de Vejiga es la RTU V de la cual como hemos visto se obtienen datos cruciales para decidir el manejo y seguimiento posterior en función a las características particulares del mismo.

Dada su particularidad anatómica la vejiga es susceptible de recibir tratamiento local. El acceso de la vejiga mediante catéteres permite la introducción de fármacos citotóxicos e inmunoterapia que a lo largo de los años han comprobado su eficacia en la disminución de tasas de recurrencia y de progresión de este tipo de tumor.

El siguiente apartado aborda el tratamiento adyuvante en el cáncer de vejiga mediante instilaciones vesicales.

Instilaciones con el Bacilo Calmette Guerin para el cáncer de vejiga (inmunoterapia)

Se fundamenta en la respuesta inmune local que genera el Bacilo de Calmette Guérin sobre las células tumorales, e implica el uso de la vacuna de BCG que es una forma viva atenuada del Mycobacterium tuberculosis. Las cepas más utilizadas en la actualidad son la Tice y la Connaught aunque históricamente han existido muchas más.

Estudios recientes parecen demostrar mayor eficacia de la cepa Connaugh, fundamentalmente en la terapia sin mantenimiento, pero las guías de la EAU concluyen que se requieren mayores estudios para aceptar esta afirmación y que en principio todas las cepas tienen resultados similares.

Resumen MU

Vacuna de Mycobacterium tuberculosis atenuada

La I-BCG induce respuesta inmune contra el tumor

Se acepta a día de hoy que todas las cepas tienen igual eficacia

Esquema gráfico que demuestra la respuesta natural del sistema inmune sobre los tumores en la economía del organismo. 1) Liberación de antigenos por el tumor. 2) Presentación de antigenos por CPA. 3) preparación y activación de CPA y Linfocitos T. 4) Tráfico de células T hacia el tumor. 5) Infiltración de linfocitos T en el tumor. 6) Reconocimiento de células cancinógenas por linfocitos T. 7) Muerte de células tumorales.

Uso

El I-BCG está contraindicada en el período postoperatorio inmediato para evitar el riesgo de complicaciones graves relacionadas con el bacilo vivo. El intervalo no debe ser inferior a 15 días.

La inducción se realiza bajo un calendario empírico de 6 semanas descrito en 1976 por Morales.

Böhle demostró que es necesario por lo menos un año de mantenimiento con BCG para que este tratamiento sea superior a Mitomicina para el disminuir el riesgo de progresión y recurrencia.

Existe evidencia que demuestra que el mantenimiento de BCG por 3 años disminuye las tasas de recurrencia comparado con 1 año de mantenimiento en pacientes de alto riesgo pero no en los de riesgo intermedio. Aún así, esta claro que no existen diferencias en cuanto a tasas de progresión y supervivencia global.

Un calendario de mantenimiento propuesto por la EORTC es de tres instilaciones semanales en los meses 3, 6, 12, 18,24, 30 y 36.

Resumen MU

Se podrá instilar BCG por lo menos tras 15 días desde la RTU V

Inducción: Instilación de BCG semanal por 6 semanas

Riesgo Intermedio: I-BCG con mantenimiento mínimo de un año. (2 años adicionales carecen de valor)

Alto Riesgo: I-BCG con mantenimiento de 3 años mejora las tasas de recurrencia aunque sin afectar las tasas de progresión y supervivencia global

Calendario propuesto: 3 instilaciones por semana en los meses 3, 6, 12, 18, 24, 30 y 36

Dosis óptimaCon el fin de reducir la toxicidad de la BCG, el grupo CUETO no encontró diferencias globales respecto a eficacia con 1/3 de la dosis de BCG. Sin embargo se sugiere que en casos de tumores multifocales, el uso de dosis plenas es más eficaz. En contraparte, la dosis de 1/6 de BCG disminuye los resultados de prevención en recurrencia y no disminuye la toxicidad. La EORTC encuentra mayores tasas de recurrencia especialmente con 1/3 de la dosis si era dada solo por un año.

Resumen MU

1/3 de dosis de BCG igual eficacia clínica

En tumores multifocales se recomiendan dosis plenas

Contraindicaciones de la aplicaciónLas contraindicaciones absolutas de la inmunoterapia intravesical incluyen la inmunodeficiencia innata o adquirida (diabetes mellitus, insuficiencia renal en hemodiálisis, tratamiento prolongado con corticosteroides), tuberculosis activa, antecedentes de reacción sistémica a la terapia BCG y antecedentes de radioterapia a la vejiga.

La I – BCG debe postergarse en los siguientes casos: no ha transcurrido el tiempo suficiente desde la RTU V (
Datos clínicos generalesLas I-BCG demuestran disminución en las tasas de recurrencias y de la progresión, sin embargo, su indicación esta confinada a NMNMI generalmente de alto grado, pues la Instilación con Qt tienen una eficacia probada contra los tumores recurrentes de bajo grado y tienen menos efectos secundarios.

Tabla. Recomendaciones según las guías clínicas de la EAU para el tratamietno adyuvante de tumores Ta T1.

TRATAMIENTO ADYUVANTE TUMORES Ta y T1.
Recomendación	GR
Se debe aconsejar a los fumadores con NMVNMI confirmado que dejen de fumar	B
El tipo de terapia adicional después de RTU V debe basarse en los grupos de riesgo que se muestran en la Tabla 1	A
En los pacientes con tumores de Bajo Riesgo y de Riesgo Intermedio con bajas tasas de recurrencia previa (menor o igual a una recurrencia al año) y puntaje de recurrencia esperado de EORTC	A
En pacientes con tumores de riesgo intermedio (con o sin instilación inmediata) se recomienda el tratamiento con BCG a dosis completa por 1 año (inducción más 3 instilaciones semanales a los 3,6 y 12 meses) o instilaciones de quimioterapia (el calendario óptimo no esta establecido) por 1 año. La elección de la terapia debe ser acorde al riesgo de recurrencia y progresión del paciente individual, así como la eficacia y los efectos secundarios de cada modalidad de tratamiento	A
En los pacientes con tumores de alto riesgo, se indica la dosis completa de BCG intravesical durante 1-3 años (inducción más 3 instilaciones semanales a los 3,6, 12, 18, 24, 30 y 36 meses). El efecto beneficioso adicional del segundo y tercer año de mantenimiento se debe sopesar con los costes y con los riesgosa	A
En pacientes con CIS en el epitelio de la uretra prostática, se puede ofrecer RTU de la próstata seguido por instilación intravesical de BCG	C
En los pacientes con muy alto riesgo de progresión tumoral debe considerarse la Cistectomía Radical inmediata	C
Pacientes con fracaso a la terapia de BCG se indicara Cistectomía Radical	B

Leyenda. RTU V: Resección transuretral del Vejiga. NMVNMI: Neoplasia maligna vesical no musculo invasiva. EORTC: European Organization for Research and Treatment of Cancer.

Tabla 1. Estratificación por riesgo y tratamiento recomendado.

ESTRATIFICACION POR RIESGO Y TRATAMIENTO RECOMENDADO
Risk Group	Characteristics	Treatment recommendation
Low risk	Primayr, solitary, Ta, G1* (PUNLMP, LG), < 3 cm, No CIS	One immediate instillation of chemotherapy.
Intermediate risk	All tumours not defined in the two adjacent categories (between the category of low and high risk)	One immediate instillation of chemotherapy followed by further instillations, either chemotherapy for a maximum of 1 year or 1-year full-dose BCG.
High risk	Any of the following: – T1 tumour -G3 ** (HG) tumour – CIS – Multiple and recurrent and large (>3 cm) Ta, G1 G2 tumours (all conditions must be presented in this point) *	Intravesical full-dose BCG instillations for 1-3 years or cystectomy (in highest-risk tumours).
Highest risk	T1G3/HG associated with concurrent bladder CIS, multiple and/or large T1G3/HG and/or recurrent T1G3/HG, T1G3 /HG with CIS in prostatic urethra, unusual histology of urothelial carcinoma, LVI	Radical cystectomy should be considered in those who refuse RC, intravesical full-dose BCG instillations for 1-3 years.
Highest risk	BCG failures	Radical cystectomy is recommended